Эндометрий - многокомпонентная система, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи. Структурной единицей эндометрия является маточная железа с окружающими её стромой и прилежащими сосудами [2]. Для сохранения гомеостаза и гомеокинеза ткани эндометрия важное значение имеет функциональная гетерогенность клеточных элементов железистого эпителия и стромы эндометрия, что выражается в строгой детерминированности их субмикроскопических особенностей в отношении функции, специфической для определённой стадии менструального цикла. Строма эндо­метрия представляет собой специфическую соединительную ткань, клеточные популяции которой (фибробластные клетки, гистиоциты, плазматические клетки) обеспечивают трофическую, защитную и пластические функции эндометрия. Регуляция роста и функционального соотношения желез эпителия осуществляется в результате прямого воздействия медиаторов, циркулирующих в крови сосудов, расположенных вблизи маточных желез и непосредственно под их базальной мембраной, а также опосредованно - через продукты секреции фибробластоподобных клеток, созревание и дифференцировка которых происходят раньше, чем эпителиальных клеток желез [3]. В регуляции митотической активности и дифференцировке клеток участвуют и лимфоциты [2].

Эндометрий тела матки женщины репродуктивного возраста состоит из базального и функционального слоёв. Базальный слой содержит стволовые клетки, которые обеспечивают регенерацию эпителиальных структур после каждого менструального кровотечения, при дисфункциональных маточных кровотечениях, после абортов, родов, а также после выскабливания [5]. В отличие от базального слоя, который мало изменя­ется на протяжении менструального цикла [22], функциональный слой слизистой тела матки представляет собой динамическую структуру, которая является высокочувствительной к половым стероидным гормонам. Превращения функционального слоя эндометрия протекают соответственно яичниковому циклу в несколько последовательных стадий. Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют в течение фазы пролиферации развитие секреторного аппарата клетки и синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, подготавливая эндометрий для дальнейшей полноценной функции в фазе секреции [5]. 

Несмотря на идентичные структурные особенности клеток, циклические изменения в покровном эпителии менее выражены, чем в эпителии маточных желез [9]. Циклические и морфофункцио-нальные изменения наиболее выражены в области дна и тела матки, слизистая истмического отдела матки слабо реагирует на воздействие половых гормонов [8]. Вероятно, это объясняется особенностя-ми васкуляризации эндометрия, а также распределением и содержанием стероидных рецепторов в различных его отделах. Так, Shaw et al [19] показали, что васкуляризация эндометрия в области дна и тела матки выше, чем в истмическом отделе как в фолликулярную, так и в лютеиновую фазу. 

Во вторую половину менструального цикла, несмотря на повторное повышение уровня эстрогенов в крови на 5-8-й день после преовуляторного пика секреции ЛГ [13], под влиянием прогестерона содержание эстрогенных рецепторов в ткани эндометрия снижается [6], это снижение сопровождается резким усилением активности 17 b-гидроксистероиддегидрогеназы, которая, локализуясь преимущественно в эпителиальном компоненте эндометрия [18], трансформирует 17 b-эстрадиол в эстрон, не обладающий способностью оказывать эстрогенное воздействие на эндометрий. Усилением трансформации 17 b-эстрадиола в эстрон Tseng et al [21] объясняют отсутст­вие митотической активности в железистом эпителии в среднюю стадию секреции. В то же время, по мнению авторов, низкая активность 17 b-гидроксистероиддегидрогеназы в строме эндометрия не предотвращает действия 17 b-эстрадиола и митотической активности в стромальном компоненте слизистой тела матки. Однако Levitt et al [14] связывают появление митотической активности в эндотелии кровеносных сосудов и окружающей их строме с повышением уровня простагландинов в эндометрии.

Cодержание эстрогенов в крови в середине второй половины менструального цикла, вероятно, является одним из важнейших показателей лютеиновой фазы, для наиболее полной функциональной оценки которой необходимо одновременно определять содержание прогестерона в крови. Низкий сывороточный уровень прогестерона или эстрогенов в крови, снижение экскреции прегнандиола с мочой, замедленный и незначительный подъем базальной температуры, уменьшение продолжительности второй половины менструального цикла и неадекватная секреторная трансформация эндометрия характерны для неполноценной лютеиновой фазы цикла. Последняя спо­радически наблюдается у молодых здоровых женщин, частота ее с повышением возраста женщины увеличивается [2]. Диагностика неполноценной лютеиновой фазы проводится на основании клинического и эндокринологического обследования женщины на протяжении нескольких менструальных циклов и морфологического исследования эндометрия.

  Неадекватная секреторная трансформация эндометрия может быть обусловлена недостаточным развитием слизистой тела матки в связи с низкой секрецией эстрогенов в фолликулярную фазу цикла, низкой секрецией прогестерона во вторую половину цикла и повышенной секрецией эстрогенов при нормальном уровне прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла [12]. Следует также отметить, что в настоящее время все еще отсутствует единое мнение об уровне прогестерона в крови, характеризующем нормальную функцию желтого тела. Большинство авторов [12] рассматривают результаты исследования как один из основных показателей состояния лютеиновой фазы цикла. В частности, Perez et al [16], сопоставив базальную температуру, гормональные показатели, результаты гистологического исследования эндометрия и данные лапароскопии и лапаротомии (у некоторых женщин производилась и биопсия ткани яичника), указывают, что морфологическая картина эндометрия является более полноценным показателем при оценке функционального состояния яичников, чем определение уровня прогестерона в крови.

Диагностическое выскабливание эндометрия на 6-7-й день после овуляции позволяет охарактеризовать состояние слизистой тела матки в период максимальной функциональной активности желтого тела. Отставание секреторных преобразований эндометрия по отношению к дню менструального цикла или неадекватная трансформация эпителиального и стромального компонента слизистой тела матки в эти сроки средней стадии секреции свидетельствуют о неполноценной функции желтого тела [2]. Неадекватная реакция желез и стромы эндометрия, по-видимому, обусловлена нарушением соотношения между уровнем эстрогенов и прогес­терона в крови. Основой для такого предположения являются результаты исследования эндометрия при проведении циклической гормональной терапии у овариэктомированных женщин [17].

Для оценки функционального состояния эндометрия целесообразно ограничиться проведением его биопсии в виде цуга через все слои с забором материала по задней стенке матки. Иногда биопсию (цуг) приходится проводить в циклах индукции овуляции [1]. При подозрении на очаговые и неопроцессы следует проводить тотальное выскабливание эндометрия.

Гистологический диагноз неполноценной стадии секреции ставится на основании расхождения между днём менструального цикла и морфологической картиной эндометрия в постовуляторном периоде (не менее чем на 2 дня), а также при отстутствии синхронного преобразования эпителиального и стромального компоненто эндометрия в лютеиновую фазу [2]. Следует отметить, что неполноценная секреторная трансформация эндометрия может спорадически наблюдаться у женщин репродуктивного возраста с сохранённой репродуктивной функцией. 

  Овариальные эндокринопатии эндометрия Хмельницкий О.К. [5] предлагает разделять на две группы: 1) эндометрий, имеющий структуру одной из фаз менструального цикла, но не соответствующий по срокам нормальному двухфазному овуляторному менструальному циклу; 2) эндометрий, строения которого не несоответст­вует ни одной из фаз нормального двухфазного менструального цикла. такие структуры характеризуются гипо- и гиперпластическим состоянием, возникающим в результате различных дисгормональных ситуаций: изменение концентрации гормонов, продолжительности их воздействия и рецептивности ткани эндометрия.

При анализе данных гистологической структуры эндометрия у женщин с различными формами ановуляторного бесплодия картина получается довольно пёстрая. В большинстве случаев преобладают гиперпластические процессы пролиферативного типа. Между простой и и железисто-кистозной гиперплазией нет принципиальной разницы. На основе клинических, биохимических и гистологических критериев выделяют несколько форм гиперэстрогенизма: 1. Гиперэстрогенизм, возникающий в результате воздействия больших доз эстрогено в нециклическом ритме; 2. Функциональный или метаболический гиперэстрогенизм, развивающийся вследствие расстройства механизмов регуляции секреции эстрогенов или их метаболизма; 3)Тканевый гиперэстрогенизм, наблюдающийся при повышенной рецептивной чувствительности эндометрия при нормальной или даже пониженной секреции эстрогенов. 4)Ятрогенный гиперэстрогенизм, возникающий в результате лечения большими или длительно вводи­мыми дозами эстрогенов [5].

Нарушения секреторных преобразований эндометрия возникают при сочетании патологической секреции нескольких гормонов. Так, некоторые исследователи указывают на развитию выраженной гиперплазии с появлением очагового аденоматоза у пациенток с гиперэстрогенией, сочетающейся с высоким уровнем пролактина .

Гипопластический эндометрий у женщин репродуктивного возраста встречается довольно редко (в 1-3% случаев) и характеризуется жалобами на аменорею, скудные и редкие менструации. В условиях нарастающего понижения действия эстрогенов в эндометрии происходят изменения в следующей последовательности: переходный эндометрий, нефункционирующий (покоящийся) эндометрий, гипопластический и атрофический эндометрий. При нефункционирующем эндометрии соскобы могут быть обильными, чего не бывает при атрофическом эндометрии [5].

Для стимуляции овуляции при различных формах ановуляторного бесплодия в настоящее время применяется кломифенцитрат и его аналоги, препараты менопаузальных гонадотропинов и аналоги и антагонисты ГРГ [7]. 

Овуляции удаётся добиться у 60-80% женщин с эндокринными формами бесплодия на протяжении 3-6 циклов лечения. Однако, частота наступления беременности не превышает 35-40%. Оказывая антиэстрогенный эффект, кломифен тормозит подготовку секреторных преобразований в эндометрии. Использование кломифена приводит к развитию нефункционирующего и/или даже гипопластического эндометрия [4].

Количество кломифен-резистентных больных достигает 18-19%, в связи с чем овуляция у данных больных может быть вызвана человеческим менопаузальным гонадотропином (ЧМГ) и/или FSH [11].

На протяжении 30 лет для лечения эндокринного бесплодия у женщин используются препараты ЧМГ. В настоящее время гонадотропины используются для стимуляции суперовуляции для выполнения программ вспомогательных репродуктивных технологий и индукции овуляции у женщин, которые страдают нормогонадотропным овуляторным бесплодием, которое не излечивается кломифеном (П группа по классификации ВОЗ) [20]. Препараты ЧМГ состоят из равных частей ФСГ и ЛГ или в различной комбинации, где преобладает ФСГ. Производство этих гормонов требует большого количества мочи женщин, находящихся в менопаузе и связано с ограничением контроля содержания чистоты продукта (1-5%).

В 1990 году был получен высокоочищенный менотропин - ФСГ ВЧ, где содержание чистого ФСГ составляет 95% [10]; и в 1995 был разрешён к применению препарат ФСГ (пурегон), полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК [15]. Пурегон содержит 99% ФСГ и не содержит примесей ЛГ. При использовании препара­тов ФСГ в 50% случаев развиваются гиперпластичекие процессы по пролиферативному типу, что также снижает эффективность лечения.

Стоимость стимуляции овуляции с использованием менопаузальных гонадотропинов довольно высока. Частота наступления беременности возрастает с 43,3% до 53,3%.

Предложены ряд методик для поддержки секреторных преобразований в эндометрии в стимулированных циклах. Суть их заключается в добавлении в лечебном цикле в пофазном режиме эстрогенов (эстрофем-17прогинова, микрофоллин) и прогестерона (прогестерон, утрогестан, дюфастон) [5].

Нами предложена гипотеза, согласно которой полноценность секреторных преобразований зависит от исходной гистологической картины эндометрия. Поэтому перед проведением стимуляции следует проводить нормализацию гормонально-иммунологических и гистологических изменений в эндометрии [4].

Таким образом, состояние секреторного эндометрия в программе лечения эндокринных форм бесплодия остаётся довольно актуальной и требует дальнейшего изучения.

 Литература

1.Грищенко В.І., Феськов О.М., Феськова І.А. Рішення про видачу патенту на винахід без проведення експертизи по суті. Реєстраційний №98052760. МПК 6 А61В 10/100 Назва винаходу: Спосіб лікування неплідності в жінок з гіперпролактинемією від 27.07.1999 року.

2.Кондриков Н.И. Биопсия эндометрия в гинекологической практике //Акуш. и гинек. - 1989. - №4. - С.68-74.

3.Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия //Акуш. и гинекол. - 2000. - №3. - С.5-8. 

4.Феськов О.М. Гістологічні особливості ендометрія у жінок з неплідністю ендокринного генезу //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №5. - С.99-101.

5.Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки матки. - СПб.,Сотис, 2000. - 165с.

6. Bayard F., Damilano S., Robel P. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium //J.Clin. Endocr. - 1978. - Vol.46, N4. - P.635 - 648.

7.Campbell B.K., Dobson H., Baird D.T., Scaramuzzi R.J. Studies on the role of LH in the maturation of the preovulatory follicle in a sheep using a GnRH-antagonist //Anim. Reprod. Sci. - 1997. - Vol.48, N2-4 . - P.219-234.

8. Dallenbach-Helweg G. Functional morphological changes in female sex organs induced by exogenus gormones. - Berlin, 1971. - p.67. 

9. Ferenczy A., Righart R.M. Scanning and transmission electron microscopy of the human endometrial surface epithelium. //J. clin. Endocr. - 1973. - Vol.З6, N5. - P. 999—1008.

10.Fried G., Harlin J., Csemiczky G. Wramsby H. Controlled ovarian stimulation using highly purified FSH results in a lower serum oestradiol profile in the follicular phase as compared with HMG //Hum. Reprod. - 1996. -Vol.11. - P.474–477.

11.Gadir A., Mowafi R., Alnaser H. Ovarian electrocautery versus human menopausal gonadotrophins and pure follicle stimulating hormone therapy in the treatment of patients with polycystic ovarian disease //Clin. Endocrinol.- 1990.- No. 33.- P. 585-592.

12. Jones G.S. The luteal phase defect /In: Progress in infertility /Eds. S.J.Bergman, R.W.Kistner. - Boston, 1975. - P. 300 - 324.

13. Landgren B.M., Unden A.L., Diczfalusy E. Hormonal profile of the cycle in 68 normally menstruating women.// Acta endocr. (Kbh). - 1980. - Vol.94,N1. - P.89 - 98.

14. Levitt J.J., Tobon H., Josimovich J.B. Prostaglandin content of human endometrium //Fertil.and Steril. - 1975, N3. - Vol.26. - P. 296 - 300.

15.Out H.J., Driessen S.G.A.J., Mannaerts B.M.J.L., Coelingh Bennink H.J.T. Recombinant follicle-stimulating hormone (follitropin beta, Puregon) yields higher pregnancy rates in in vitro fertilization than urinary gonadotropins //Ferti.l Steril. - 1997. - Vol.68, N1. - P. 138–142.

16.Perez R.G., Plurad A.V., Palladino V.S. The relationship of the corpus luteum and the endometrium in infertile patients //Fertil. and Steril. - 1981. - Vol.35, N4. - P. 423 - 427.

17. Schneider W.H., Matt K., Irsigler K., Lageder H., Schubert H. Gynecological, hematological and metabolic studies during therapy with an estrogen-gestagen combination preparation //Arzneimittelforschung. - 1975. - Vol.25, N6. - P.959-962. 

18.Scublinsky A., Marin C., Gurpide E. Localization of estradiol 17beta dehydrogenase in human endometrium. // J. Steroid. Biochem. - 1976 - Vol.7, N10. - P. 745 - 747.

19.Shaw S.T., Macaulay L.K., Hohman W.R. Vessel density in endometrium of women with and without intrauterine contraceptive devices: a morphometric evaluation.//Am. J. Obstet.Gynec. - 1979. - Vol.135. - P. 202 - 206.

20. Sperrof L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. - Baltimore: Williams &Wilkins, 1994. - 1031 p.

21.Tseng L., Gusberg S.B., Gurpide E. Estradiol receptor and 17 beta-dehydrogenase in normal and abnormal human endometrium.//Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1977. - Vol.286. - P.190 - 198.

22.Wynn R.M. Ultrastructural development of the human decidua /In: Biology of the Uterus. //Ed. R.M.Wynn. - New York. - 1977. - P.341 - 376.

 Спасибо сайту http://www.sana-med.com.ua/clause.php?cid=59